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Neue Signalwege, neue Therapien
<p class="article-intro">Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) wird diagnostiziert durch einen Anstieg des mittleren Blutdrucks der Pulmonalarterie über 25 mmHg in Ruhe und über 30 mmHg unter Belastung. Ursache ist eine Verengung der Pulmonalarterien, die durch einen pathologischen Umbau der Gefäße verursacht wird. International arbeiten Forschungsgruppen an der Identifizierung und Charakterisierung der PAH-relevanten molekularen Signalwege, um Angriffspunkte für neue Therapien zu finden, die in den Krankheitsverlauf eingreifen und die pathologischen Veränderungen rückgängig machen können.</p>
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<p class="article-content"><p>Pulmonale Hypertonie (PH) umfasst eine Gruppe schwerer klinischer Ausprägungen, wie pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und chronische thromboembolische Hypertonie (CTEPH), bei denen Verlust und obstruktiver Umbau des pulmonalen Gefäßbetts zum Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstandes und des pulmonal- arteriellen Tonus führen und schließlich fortschreitendes Rechtsherzversagen und Funktionsverlust des Herzens zur Folge haben (Cor pulmonale). <br />Charakterisiert wird dieser meist irreversible Remodellierungsprozess durch Akkumulation verschiedener vaskulärer Zelltypen in der Arterienwand (pulmonal-arterielle glatte Muskelzellen [PASMC], Endothelzellen [EC], Myofibroblasten und Perizyten), aber auch durch den Verlust von Arteriolen und erhöhte perivaskuläre Infiltration durch Immunzellen (B- und T-Lymphozyten, Mastzellen und dendritische Zellen).<sup>1–3</sup> Außerdem führt die Remodellierung der Extrazellulärmatrix (ECM) durch erhöhte Kollagenablagerung, Quervernetzung des Kollagens und den Abbau der elastischen Lamina zu einer Versteifung und zum Funktionsverlust der pulmonalen Arterien.<sup>4</sup> Da gegenwärtige Therapien die pulmonal-arteriellen Remodellierungsprozesse nicht spezifisch angreifen, sondern nur symptomatisch wirken, besteht eine dringende Notwendigkeit, die zugrunde liegenden pathobiologischen Prozesse der fortschreitenden pulmonalarteriellen Lumenverengung, der perivaskulären Inflammation und des Gefäßschwundes besser zu identifizieren und neue Therapien zu entwickeln, die konkret die Umkehrung dieser Prozesse anstreben und so die Regenerierung der Lungenvaskulatur ermöglichen. <br />Obwohl viele Aspekte noch weitestgehend unverstanden sind, haben Jahrzehnte der extensiven Forschung die PAH-Pathobiologie in Zusammenhang gebracht mit genetischen, epigenetischen und Umweltfaktoren (wie z. B. Viren, Wirkstoffe, Toxine, Hypoxie und Inflammation), welche die oben genannten pathologischen Merkmale hervorrufen oder beschleunigen. So führen genetische, epigenetische und Umweltfaktoren zur Dysregulation von Wachstumsfaktoren, Ionenkanälen, Hormonen und Zytokinen, die ihrerseits wiederum eine komplexe Kaskade von Signalwegen aktivieren und damit zu einem pathologischen vaskulären Phänotyp führen, welcher durch Proliferation, Differenzierung, Dedifferenzierung und Inflammation gekennzeichnet ist.<sup>5</sup></p> <h2>Die Rolle von Transkriptionsfaktoren bei PAH</h2> <p>Transkriptionsfaktoren (TF) steuern elementare zelluläre Prozesse wie Apoptose, Zellproliferation und Synthese der Extrazellulärmatrix und bieten daher Angriffspunkte für transkriptionelle Inhibitoren und Aktivatoren im Rahmen potenzieller neuer Therapien (Abb. 1). <br />Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zeigen eine reduzierte Expression des TF FoxO1 in pulmonalen Gefäßen von Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH), welche zur unkontrollierten Proliferation und Apoptoseresistenz von pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) führt. Im Tiermodell konnte durch eine konstitutive FoxO1-Aktivierung des FoxO1- Gens die PAH-Entwicklung rückgängig gemacht werden und auch die pharmakologische Aktivierung von FoxO1 mittels Paclitaxel konnte einen physiologischen, nicht proliferativen PASMC-Phänotyp wiederherstellen.<sup>6</sup> Auch der verwandte Transkriptionsfaktor FoxM1 fördert die Anhäufung von PASMC bei PAH und legt daher einen gezielten Angriff der FoxO1- FoxM1-Achse als vielversprechenden Therapieansatz nahe.<sup>7</sup> Der Transkriptionsfaktor PPARγ aus der Familie der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren wurde erst kürzlich als das fehlende Bindeglied zwischen proproliferativen TGFβ1 und antiproliferativen BMPR2-Signalen identifiziert: PPARγ- Aktivierung inhibiert sowohl den kanonischen Smad3/4- als auch den nicht kanonischen Stat3-FoxO1-Signalweg downstream von TGFβ1 durch Interaktion mit Smad3 und Stat3 und eine PPARγ-Deletion in glatten vaskulären Muskelzellen führt zur TGFβ1-Aktivierung in vivo und in vitro. Der PPARγ-Agonist Pioglitazon inhibiert die TGFβ1-Stat3-FoxO1-Achse und kann experimentelle PAH in TGFβ1- überexprimierenden Mäusen rückgängig machen.<sup>8</sup> <br />Fra-2, Mitglied der TF-Familie AP-1, ist ein weiterer Transkriptionsfaktor, der bekannt ist für seine zentrale Rolle beim pathologischen Umbau der Lungenvaskulatur bei pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH). Fra-2-Überexpression in Mäusen führt zur Proliferation von PASMC und zu einer Infiltration durch Immunzellen entlang der Blutgefäße. Microarray-Studien zeigten eine starke Hochregulierung des AP-1-Effektors Meprin β in pulmonal-arteriellen Zellen im Mausmodell, aber auch in entsprechenden Proben von IPAH-Patienten. Eine Inhibierung von Meprin β mit dem „Small molecule“-Inhibitor Actinonin hemmt die Proliferation vaskulärer Zelltypen in Fra-2-überexprimierenden Mäusen und hat auch einen antiproliferativen Effekt auf humane PASMC in vitro.<sup>9</sup> Ähnlich wie Fra-2 ist Egr-1 ein wichtiger Modulator zellulärer Prozesse und Schlüsselmolekül bei der Entwicklung der Neointima bei PAH.<sup>10<br /></sup>Interessanterweise wird die Aktivität zahlreicher Transkriptionsfaktoren vom BMPR2 reguliert, welcher bei PAH-Patienten mit einer großen Bandbreite an Ätiologien dysfunktional ist. Resultierend aus der abnormen BMPR2-Regulation können so die Transkriptionsfaktoren PPARγ, E2F1 und β-Catenin in pulmonalarteriellen Endothelzellen (PAEC) von PAH-Patienten nicht ausreichend aktiviert werden, was zu einer erhöhten Apoptoserate in PAEC, einer erhöhen Proliferation von PASMC und einer gestörten Reparatur der geschädigten pulmonalen Gefäße führt.<sup>11</sup> Ein BMPR2-abhängiger Verlust der transkriptionalen Aktivität des Tumorsuppressors p53 in PAEC bei Mäusen und PAH-Patienten führt zu schwerer mitochondrialer Dysfunktion, EC-Apoptose und präkapillärem Gefäßschwund bei Hypoxie bzw. Reoxygenierungsstress (z. B. bei Schlafapnoen).<sup>12</sup> Die pharmakologische Reaktivierung von p53 durch Nutlin-3a in den Lungen verschiedener Mausmodelle kann den PAH-spezifischen Krankheitsverlauf stoppen und sogar rückgängig machen.<sup>13</sup> <br />Die Transkriptionsfaktoren HIF-1α und HIF-2α („hypoxia-inducible factor“ 1α und 2α) sind wichtige Regulatoren in der Reaktion des Lungenkreislaufs auf Hypoxie. „Gain of function“-Mutationen in Patienten sind verbunden mit schwerer PAH. Eine pharmakologische Inhibition von HIF-2α mit dem HIF-2α-Translationsinhibitor Compound 76 (C76) konnte in verschiedenen Tiermodellen experimentelle PAH durch Hemmung des vaskulären Umbaus und Rechtsherzversagen rückgängig machen und stellt damit einen vielversprechenden Ansatz zur klinischen PAH-Therapie dar.<sup>14</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Pneumo_1904_Weblinks_s25_abb1.jpg" alt="" width="784" height="819" /></p> <h2>Epigenetische Dysregulation bei PAH</h2> <p>Zahlreiche Studien belegen die fundamentale Bedeutung epigenetischer Mechanismen in der Entstehung und im Fortschreiten der PAH. Gestärkt wird dieses Konzept vor allem durch die alternierende DNA-Methylierung gewisser PAH-relevanter Genloci, Änderungen in der Expression von Histondeacetylasen (HDAC) oder des Bromodomänen-Proteins 4 (BRD4) sowie der Dysregulation des mikro-RNA (miRNA)-Netzwerks (siehe auch Abb. 1). <br />Im Bereich der Epigenetik ist die DNAMethylierung die am besten verstandene Chromatin-Modifikation, die zur transkriptionellen Genstilllegung führt und damit von zentraler Bedeutung in der Genregulation, aber auch in der Tumorentwicklung ist.<sup>15</sup> Jüngstes klinisches Interesse gilt den spezifischen HDAC-Inhibitoren, da Studien zeigen, dass zytosolisches HDAC6 in den pulmonal-arteriellen Umbau und das Rechtsherzversagen involviert ist. Pan- HDAC-Inhibitoren konnten bereits an verschiedenen Tiermodellen getestet werden, unter anderem die Valproinsäure, welche sich positiv auf den Krankheitsverlauf auswirkte, während Trichostatin A eher negative Effekte hatte.<sup>16, 17</sup> <br />Der epigenetische Reader BRD4, Mitglied der Bromo- und Extraterminal- Domäne(BET)-Familie, erkennt acetylierte Lysinreste an Histonen und seine miR- 204-abhängige Hochregulierung in distalen Lungenarterien und PASMC von Patienten wurde in Zusammenhang mit der PAH-Pathogenese gebracht. Die pharmakologische BRD4-Inhibierung in vivo mit dem BET-Inhibitor JQ1 konnte eine experimentelle PAH reversieren und bestätigt damit den pathologischen Zusammenhang mit PAH. Die Inhibierung von BRD4 durch spezifische BET-Inhibitoren stellt damit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar.<sup>18 </sup></p> <h2>Perspektiven</h2> <p>Durch die intensive Forschung der letzten Jahre hat sich unser Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge bei PAH durch die Identifizierung von krankheitsrelevanten TF und epigenetischen Mechanismen maßgeblich verändert und ist so die Basis für die Forschung an neuen therapeutischen Strategien. Trotzdem sind Tiermodelle, welche die spezifischen Prozesse während früher und später Phasen der PAH-Pathogenese imitieren können, wichtige Bestandteile der Entdeckung neuer Therapieangriffspunkte. Jedoch können experimentell induzierte pulmonal-vaskuläre Läsionen nicht das volle Spektrum der Pathologie im Menschen abdecken. Dies ist hauptsächlich den Unterschieden zwischen den Spezies, Altersgruppen, Geschlechtern und Umwelteinflüssen geschuldet, die großen Einfluss auf die Reaktion auf PAH-induzierende Stimuli in den unterschiedlichen Modellen haben. Auch Unterschiede in der anatomischen und funktionalen Entwicklung bei Mensch und Tier sind nicht zu unterschätzen. <br />Aus diesem Grund sind humane Gewebeproben, aber auch patientenspezifische iPSC-basierte EC- und SMC-Modelle wichtig, um die Erkenntnisse, die aus dem Tiermodell gewonnen wurden, zu komplementieren und schließlich in die klinische Anwendung zu bringen.<sup>1</sup> <br />Einen beträchtlichen Fortschritt stellt die Auswertung großer Datensets bezüglich der Identifizierung neuer Signalwege, Transkriptionsfaktoren, Micro-RNAs, Biomarker, metabolischer Mediatoren und Knotenpunkte bei PAH dar, die es ermöglichen, gezieltere Therapien zu entwickeln. <br />Die Übertragung präklinischer Erkenntnisse in klinische Studien ist eine besondere Herausforderung bei seltenen Krankheiten wie PAH: Erstens werden, da es nur eine begrenzte Anzahl an Studienteilnehmern gibt, neue Ansätze meistens nur als adjuvante Therapie in Kombination mit dem bestehenden Goldstandard eingesetzt, und zweitens müssen die Therapien auf Signalwege oder pathophysiologische Prozesse abgestimmt sein, die in allen Formen der PH/PAH betroffen sind. <br />Aus diesem Grund sind Analysen von Daten aus öffentlich verfügbaren „PAHomics“- Datenbanken (meistens Transkriptomdaten), die aus verschiedenen Quellen zusammengetragen werden, ein vielversprechendes Mittel, um genetische Gemeinsamkeiten zu offenbaren und entsprechend neue Therapiestrategien zu entwickeln. Eine von den Gemeinsamkeiten abweichende Alternative bestünde darin, Patienten in „Responder“ und „Non-Responder“ einzuteilen und so kleine Gruppen zu identifizieren, die besonders für eine adjuvante Therapie geeignet sind. Dieser Ansatz wäre ein Schritt in die Richtung der personalisierten Medizin.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Humbert M et al.: Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur Respir J 2019; 53: pii: 1801887 <strong>2</strong> Rabinovitch M: Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. J Clin Invest 2008; 118: 2372-79 <strong>3</strong> Ranchoux B et al.: Endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension: an evolving landscape (2017 Grover Conference Series). Pulm Circ 2018; 8: 2045893217752912 <strong>4</strong> Thenappan T et al.: Role of extracellular matrix in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2018; 315: H1322-31 <strong>5</strong> Rhodes CJ et al.: RNA sequencing analysis detection of a novel pathway of endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 356-66 <strong>6</strong> Savai R et al.: Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension. Nat Med 2014; 20: 1289-300 <strong>7</strong> Bourgeois A et al.: FOXM1 promotes pulmonary artery smooth muscle cell expansion in pulmonary arterial hypertension. J Mol Med 2018; 96, 223–35 <strong>8</strong> Calvier L et al.: Pparγ links BMP2 and tgfβ1 pathways in vascular smooth muscle cells, regulating cell proliferation and glucose metabolism. Cell Metab 2017; 25: 1118–1134.e7 <strong>9</strong> Biasin V et al.: Meprin β, a novel mediator of vascular remodelling underlying pulmonary hypertension. J Pathol 2014; 233: 7-17 <strong>10</strong> 7 van der Feen DE et al.: Egr-1 identifies neointimal remodeling and relates to progression in human pulmonary arterial hypertension. J. Heart Lung Transplant 2016; 35: 481-90 <strong>11</strong> Hopper RK et al.: In pulmonary arterial hypertension, reduced BMPR2 promotes endothelial-to-mesenchymal transition via HMGA1 and its target slug. Circulation 2016; 133: 1783- 1794 <strong>12</strong> Diebold I et al.: BMPR2 preserves mitochondrial function and DNA during reoxygenation to promote endothelial cell survival and reverse pulmonary hypertension. Cell Metab 2015; 21, 596-608 <strong>13</strong> Mouraret N et al.: Activation of lung p53 by Nutlin-3a prevents and reverses experimental pulmonary hypertension. Circulation 2013; 127: 1664-76 <strong>14</strong> Dai Z et al.: Therapeutic Targeting of Vascular Remodeling and Right Heart Failure in Pulmonary Arterial Hypertension with a HIF-2α Inhibitor. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198: 1423-34 <strong>15</strong> Ehrlich M: DNA hypomethylation in cancer cells. Epigenomics 2009; 1: 239-59 <strong>16</strong> Lan B et al.: Therapeutic efficacy of valproic acid in a combined monocrotaline and chronic hypoxia rat model of severe pulmonary hypertension. PLoS One 2015; 10, e0117211 <strong>17</strong> De Raaf MA et al.: Histone deacetylase inhibition with trichostatin A does not reverse severe angioproliferative pulmonary hypertension in rats (2013 Grover Conference series). Pulm Circ 2014; 4: 237-43 <strong>18</strong> Meloche J et al.: Bromodomain-containing protein 4: the epigenetic origin of pulmonary arterial hypertension. Circ Res 2015; 117: 525-35</p>
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