Eine umfassende Übersicht

Kognitive Störungen und Abhängigkeitserkrankungen

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Thomas Leyhe

Alterspsychiatrie Universitäre Altersmedizin Felix Platter, Basel und Zentrum für Alterspsychiatrie Universitäre Psychiatrische Kliniken, Basel E-Mail: thomas.leyhe@felixplatter.ch und thomas.leyhe@upk.ch

27.02.2020

<div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Chronischer Alkoholmissbrauch kann zu erheblichen strukturellen und funktionellen Schädigungen des Gehirns sowie kognitiven Beeinträchtigungen führen. Durch Abstinenz sind diese Prozesse in gewissem Umfang reversibel.</li> <li>Ob das Trinken mässiger Mengen Alkohol protektive Effekte hinsichtlich eines kognitiven Abbaus und des Demenzrisikos hat, ist umstritten.</li> <li>Alle Personen, bei denen es Hinweise auf chronischen Alkoholmissbrauch und Verdacht auf Wernicke-Enzephalopathie gibt, sind sofort mit parenteralem Thiamin zu behandeln.</li> <li>Ob ein längerfristiger Missbrauch von Benzodiazepinen oder anderen Substanzen zu bleibenden kognitiven Beeinträchtigungen führt, ist unklar.</li> </ul> </div> <h2>Kognition und Alkohol</h2> Chronischer Alkoholmissbrauch kann mit erheblichen strukturellen und funktionellen Schädigungen des Gehirns sowie kognitiven Beeinträchtigungen verbunden sein. Durch Abstinenz sind diese Prozesse in gewissem Umfang reversibel, eine Entgiftung führt aber in weniger als der Hälfte der Fälle von alkoholbedingten kognitiven Defiziten zu einer vollständigen Erholung. Die Faktoren, die die Entwicklung einer neurotoxischen Schädigung und Degeneration, die Reversibilität der Schädigung und die Langzeitfolgen in Bezug auf die Gehirnfunktion bestimmen, sind noch nicht geklärt.1 Eine einwöchige Abstinenz kann in der Regel viele der mit starkem Alkoholkonsum verbundenen kognitiven Defizite bessern, die Erholung der kognitiven Fähigkeiten kann sich über mehrere Jahre fortsetzen. Der Verlauf der kognitiven Erholung ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch scheinen sich verbale Defizite schneller als visuelle Beeinträchtigungen zu bessern.2 Exekutive Funktion, Arbeitsgedächtnis sowie perzeptuelle und motorische Fähigkeiten erholen sich häufig nicht nach kurzfristiger Abstinenz.3 Häufige Entzüge und Alkoholexzesse scheinen die kognitiven Fähigkeiten deutlich zu verschlechtern.4, 5 Ältere Menschen mit Alkoholabhängigkeit zeigen stärkere alkoholbedingte kognitive Veränderungen und bei ihnen besteht eine geringere Wahrscheinlichkeit, dass sie sich auch bei dauerhafter Abstinenz kognitiv erholen.2 Andere Faktoren wie Geschlecht und Bildung tragen wahrscheinlich auch zur Vulnerabilität hinsichtlich kognitiver Beeinträchtigungen bei. Ein niedriges Bildungsniveau ist mit geringerer kognitiver Erholung verbunden, und Frauen scheinen anfälliger für kognitive Beeinträchtigungen zu sein, trotz eines generell niedrigeren Alkoholkonsums als Männer.3, 5 Weiterhin besteht Unklarheit über den direkten Anteil der Alkoholtoxizität bzw. den Einfluss von Thiaminmangel oder von anderen Ernährungsdefiziten bei der Pathogenese chronischer alkoholbedingter Gehirnschädigungen. Wahrscheinlich ist dies auf Überschneidungen in ihren Wirkungen in Verbindung mit der Tatsache zurückzuführen, dass Alkohol die Absorption und Verwertung von Thiamin beeinträchtigt. Auch ist es möglich, dass die Nahrungsaufnahme und die peripheren Blutspiegel von Thiamin normal sind, während die Verwertung und Wirkung von Thiamin am Endorgan unzureichend sind. Diencephalon, Grosshirnrinde, Hippocampus und weisse Substanz sind anfällig für die neurotoxischen Wirkungen von Alkohol und Stoffwechselstörungen, die durch Thiaminmangel verursacht werden.6, 7 Ein Thiaminmangel verringert die Neurotrophinspiegel im Thalamus und die Neurotransmitterspiegel im Hippocampus und in der Grosshirnrinde. Zusammen mit einer chronischen Alkoholexposition führt ein Thiaminmangel zu einem Verlust der neuralen Plastizität aufgrund einer verringerten GABAergen Hemmung und einer erhöhten glutamatergen Erregung.7

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Abhängigkeitserkrankungen können mit teilweise ausgeprägten kognitiven Störungen einhergehen. Im Folgenden soll diesbezüglich der jetzige Stand der Kenntnisse dargestellt werden. Der Fokus liegt dabei auf den substanzgebundenen Abhängigkeiten. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Chronischer Alkoholmissbrauch kann zu erheblichen strukturellen und funktionellen Schädigungen des Gehirns sowie kognitiven Beeinträchtigungen führen. Durch Abstinenz sind diese Prozesse in gewissem Umfang reversibel.</li> <li>Ob das Trinken mässiger Mengen Alkohol protektive Effekte hinsichtlich eines kognitiven Abbaus und des Demenzrisikos hat, ist umstritten.</li> <li>Alle Personen, bei denen es Hinweise auf chronischen Alkoholmissbrauch und Verdacht auf Wernicke-Enzephalopathie gibt, sind sofort mit parenteralem Thiamin zu behandeln.</li> <li>Ob ein längerfristiger Missbrauch von Benzodiazepinen oder anderen Substanzen zu bleibenden kognitiven Beeinträchtigungen führt, ist unklar.</li> </ul> </div> <h2>Kognition und Alkohol</h2> Chronischer Alkoholmissbrauch kann mit erheblichen strukturellen und funktionellen Schädigungen des Gehirns sowie kognitiven Beeinträchtigungen verbunden sein. Durch Abstinenz sind diese Prozesse in gewissem Umfang reversibel, eine Entgiftung führt aber in weniger als der Hälfte der Fälle von alkoholbedingten kognitiven Defiziten zu einer vollständigen Erholung. Die Faktoren, die die Entwicklung einer neurotoxischen Schädigung und Degeneration, die Reversibilität der Schädigung und die Langzeitfolgen in Bezug auf die Gehirnfunktion bestimmen, sind noch nicht geklärt.1 Eine einwöchige Abstinenz kann in der Regel viele der mit starkem Alkoholkonsum verbundenen kognitiven Defizite bessern, die Erholung der kognitiven Fähigkeiten kann sich über mehrere Jahre fortsetzen. Der Verlauf der kognitiven Erholung ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch scheinen sich verbale Defizite schneller als visuelle Beeinträchtigungen zu bessern.2 Exekutive Funktion, Arbeitsgedächtnis sowie perzeptuelle und motorische Fähigkeiten erholen sich häufig nicht nach kurzfristiger Abstinenz.3 Häufige Entzüge und Alkoholexzesse scheinen die kognitiven Fähigkeiten deutlich zu verschlechtern.4, 5 Ältere Menschen mit Alkoholabhängigkeit zeigen stärkere alkoholbedingte kognitive Veränderungen und bei ihnen besteht eine geringere Wahrscheinlichkeit, dass sie sich auch bei dauerhafter Abstinenz kognitiv erholen.2 Andere Faktoren wie Geschlecht und Bildung tragen wahrscheinlich auch zur Vulnerabilität hinsichtlich kognitiver Beeinträchtigungen bei. Ein niedriges Bildungsniveau ist mit geringerer kognitiver Erholung verbunden, und Frauen scheinen anfälliger für kognitive Beeinträchtigungen zu sein, trotz eines generell niedrigeren Alkoholkonsums als Männer.3, 5 Weiterhin besteht Unklarheit über den direkten Anteil der Alkoholtoxizität bzw. den Einfluss von Thiaminmangel oder von anderen Ernährungsdefiziten bei der Pathogenese chronischer alkoholbedingter Gehirnschädigungen. Wahrscheinlich ist dies auf Überschneidungen in ihren Wirkungen in Verbindung mit der Tatsache zurückzuführen, dass Alkohol die Absorption und Verwertung von Thiamin beeinträchtigt. Auch ist es möglich, dass die Nahrungsaufnahme und die peripheren Blutspiegel von Thiamin normal sind, während die Verwertung und Wirkung von Thiamin am Endorgan unzureichend sind. Diencephalon, Grosshirnrinde, Hippocampus und weisse Substanz sind anfällig für die neurotoxischen Wirkungen von Alkohol und Stoffwechselstörungen, die durch Thiaminmangel verursacht werden.6, 7 Ein Thiaminmangel verringert die Neurotrophinspiegel im Thalamus und die Neurotransmitterspiegel im Hippocampus und in der Grosshirnrinde. Zusammen mit einer chronischen Alkoholexposition führt ein Thiaminmangel zu einem Verlust der neuralen Plastizität aufgrund einer verringerten GABAergen Hemmung und einer erhöhten glutamatergen Erregung.7 Struktuelle Schädigungen des Gehirns Eine Atrophie der weissen Substanz mit prominenter Beteiligung der Frontallappen ist häufig bei chronischem Alkoholmissbrauch.8, 9 Der Schweregrad steigt mit zunehmendem Alkoholmissbrauch an.10 Die klinischen Korrelate variieren stark von nicht nachweisbaren Anzeichen oder Symptomen bis hin zu einer offensichtlichen kognitiven Beeinträchtigung.11 Es kommt zu Leistungseinbussen beim nonverbalen Denken, bei Aufmerksamkeitstests und Tests der psychomotorischen Geschwindigkeit,12, 13 zu gesteigerter Impulsivität und Defiziten bei der visuell-motorische Integration.14 Durch Abstinenz ist die Atrophie der weissen Substanz teilweise reversibel.15 Sehr häufig kommt es bei Alkoholmissbrauch auch zu generalisierten Atrophien der Grosshirnrinde. Die klinischen Manifestationen reichen von subtilen oder nicht nachweisbaren Auffälligkeiten bis zu kognitiven Beeinträchtigungen mit Defiziten in den Exekutivfunktionen. In Magnetresonanztomografie (MRT)-Studien zeigten sich eine verringerte kortikale Dicke in den oberen frontalen, präzentralen, postzentralen, mittleren frontalen, mittleren und oberen temporalen und lateralen Gyri sowie Korrelationen zwischen dem Grad der kortikalen Atrophie und dem Schweregrad des Alkoholmissbrauchs.16 Auch zeigt sich eine Atrophie im Zwischenhirn, einschliesslich Thalamus und Hypothalamus, Nucleus caudatus und Putamen, und im ventralen Vorderhirn, einschliesslich des Nucleus basalis Meynert. Die Atrophie der grauen und weissen Substanz in den medialen Kernen von Thalamus und Hypothalamus (Mammillarkörper) korreliert mit kognitiven Defiziten.17 Die Atrophie mesokortikolimbischer Belohnungszentren korreliert mit dem Rückfallrisiko nach einer Abstinenzperiode.18 Der Verlust von cholinergen Neuronen im Nucleus basalis Meynert erklärt einige Aspekte der kognitiven Beeinträchtigung.19 Alkoholbedingte Demenzen Zahlreiche Übersichtsarbeiten haben gezeigt, dass das chronische Trinken grösserer Mengen Alkohol das Risiko eines kognitiven Abbaus und der Entwicklung von Demenzerkrankungen erhöht.20–24 Eine aktuelle grosse epidemiologische Studie aus Frankreich konnte zeigen, dass Alkoholmissbrauch ein Hauptrisikofaktor für das Auftreten von Demenzerkrankungen aller Art ist, insbesondere für früh beginnende Demenzen.25 In einer Übersichtsarbeit wurde festgestellt, dass in Studien eine hohe Prävalenz von Alkoholmissbrauch bei Patienten mit Demenz (9 % bis 22 % ) und hohe Demenzraten bei Alkoholabhängigen (10 % bis 24 % ) gezeigt wurden.26 Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Alkoholmissbrauch und Alzheimererkrankung, vaskulärer Demenz oder anderen Ursachen von Demenzerkrankungen ist noch unklar. Oslin und Kollegen27 haben zur Verbesserung der Validität und Zuverlässigkeit der Diagnose einer alkoholbedingten Demenz folgende Kriterien vorgeschlagen: klinische Diagnose einer Demenz mindestens 60 Tage nach der letzten Alkoholexposition und signifikanter Alkoholkonsum definiert als durchschnittlich mindestens 35 Standardgetränke pro Woche für Männer (28 für Frauen) für einen Zeitraum von mehr als 5 Jahren. Der Zeitraum des signifikanten Alkoholkonsums muss innerhalb von 3 Jahren vor dem ersten Auftreten der Demenz liegen. Diese Kriterien sollten weitere Forschung anregen, wurden aber nur in wenigen Studien angewendet28–30 und sind daher bis heute unzureichend geprüft. Insbesondere die Beziehung zwischen der Menge des Alkoholkonsums und den kognitiven Beeinträchtigungen ist unklar. In Bezug auf alkoholbedingte Demenzen besteht offensichtlich ein jüngeres Erkrankungsalter.26 So konnte eine australische Studie bei mehr als 20 000 Demenzpatienten, die in Krankenhäuser eingewiesen wurden, zeigen, dass ein Anteil an alkoholbedingten Demenzen von 1,4 % bei allen Patienten mit diagnostizierter Demenz, aber von 22 % der Demenzkranken unter 65 Jahren gefunden wurde.31 Menschen mit alkoholbedingten Demenzen sind oft männlich, haben häufig komorbid psychische und körperliche Erkrankungen und werden in der Regel nach Krankenhauseinweisung diagnostiziert.29, 31 Sie sind oft sozial isoliert, unverheiratet und haben keine Unterstützung von Familie oder Freunden.31, 32 Diese Charakteristika stimmen überein mit den Eigenschaften von Personen mit starkem Alkoholkonsum.33 Im Gegensatz zu Patienten mit anderen Demenzsyndromen zeigt sich bei Patienten mit alkoholbedingten Demenzen selten ein Hinweis auf eine Sprachbeeinträchtigung. Im Vergleich zu Personen mit Alzheimerkrankheit sind Patienten mit alkoholbedingten Demenzen im Allgemeinen besser bei semantischen Aufgaben (konfrontative Benennung, kategoriale Flüssigkeit und allgemeines Wissen) und beim verbalen Wiedererkennen trotz gleichwertiger Leistungen im verbalen Lernen und beim verzögerten Abruf.27, 34, 35 Bei alkoholbedingten Demenzen fanden sich hingegen schlechtere Leistungen bei visuospatialen Aufgaben. Das Spektrum der alkoholbedingten Demenzen umfasst das Wernicke-Korsakoff-Syndrom (WKS), das Marchiafava-Bignami-Syndrom und die erworbene hepatozerebrale Degeneration.36, 37 Darüber hinaus erleiden Menschen mit Alkoholabhängigkeit häufig traumatische Hirnverletzungen und funktionell beeinträchtigende oder tödliche Erkrankungen des Zentralnervensystems aufgrund von hepatischer Enzephalopathie, zentraler pontiner Myelinolyse oder Ernährungsdefiziten in Form einer pellagösen Enzephalopathie durch Niacinmangel.36 Die pellagöse Enzephalopathie ist durch die klinische Triade von Demenz (Delirium), Dermatitis und Durchfall gekennzeichnet. Wernicke-Enzephalopathie Die Wernicke-Enzephalopathie (WE) ist eine akute neuropsychiatrische Erkrankung, die durch Thiamin(Vitamin B1)-Mangel verursacht wird und mit verändertem psychischem Status, Ataxie und Ophthalmoplegie verbunden ist. In der kraniellen MRT zeigen sich ein zytotoxisches und vasogenes Ödem sowie bilateral symmetrische Hyperintensitäten im Bereich des dritten Ventrikels, des Aquädukts, der Mammillarkörper und des Mittelhirntektums bei T2-gewichteten Aufnahmen.38 Die erhöhte Inzidenz der WE bei chronischem Alkoholmissbrauch ist auf eine unzureichende Nahrungsaufnahme sowie auf die Hemmwirkung von Alkohol auf die Thiaminresorption durch den Magen-Darm-Trakt und die Thiaminaktivierung durch Phosphorylierung zurückzuführen.39 Die WE ist lebensbedrohlich. Korsakoff-Syndrom Nicht diagnostiziert und unbehandelt kann die WE zu einem Korsakoff-Syndrom (KS) fortschreiten. Patienten mit einer WE, die allein durch einen Thiaminmangel verursacht wird, d. h. Patienten mit normalem Alkoholkonsum, entwickeln im Allgemeinen kein KS. Dies legt nahe, dass die toxischen Wirkungen von Alkohol zum Übergang von einer WE zu einem KS beitragen. Da Thiamindiphosphat ein Kofaktor für mehrere wichtige Thiamin-abhängige Enzyme ist, beeinträchtigt ein Thiaminmangel die mitochondriale Aktivität, den oxidativen Metabolismus, den Energiestatus und die neuronale Lebensfähigkeit. Alkoholbedingte Beeinträchtigungen der Thiaminresorption, aber auch der Aufnahme im Gewebe machen eine therapeutische Intervention bei WE mit bis zu 1 g / Tag Thiamin i. v. erforderlich.40 Das KS ist ein anhaltendes neuropsychiatrisches Syndrom, das mit Amnesie und Desorientierung einhergeht und durch kombinierte Effekte von Thiaminmangel und übermässigem Alkoholkonsum verursacht wird.41 Das KS kann als eine chronische Form einer WE angesehen werden. Obwohl sich das KS nach einer einzelnen Episode einer WE entwickeln kann, tritt es normalerweise bei chronischem Alkoholmissbrauch und mehreren WE-Episoden auf und wird dann häufig als Wernicke- Korsakoff-Syndrom (WKS) bezeichnet. Beim KS zeigen sich Störungen der neuronalen Schaltkreise in Thalamus, Mammillarkörpern, Hippocampus, Frontallappen und Kleinhirn.42 Wernicke-Korsakoff-Syndrom Patienten mit einem WKS zeigen typischerweise eine ausgeprägte anterograde Amnesie und eine retrograde Amnesie mit zeitlicher Abstufung, bei der weiter zurückliegende Ereignisse besser als jüngere Erlebnisse abgerufen werden.43 Implizites und prozedurales Gedächtnis sind vergleichsweise gut erhalten. Auch andere kognitive Funktionen können gestört sein. So wurden Beeinträchtigungen von exekutiven Funktionen, von visuoperzeptiven Fähigkeiten und des Arbeitsgedächtnisses beobachtet.44 Defizite von Exekutivfunktionen wurden bei 80 % der Patienten mit KS identifiziert.45 Schwierigkeiten werden am häufigsten bei Aufgaben festgestellt, die übergeordnete Organisation, Planung und kognitive Flexibilität (zum Beispiel verbale Flüssigkeit und geteilte Aufmerksamkeit) untersuchen.45, 46 Es gibt auch Hinweise auf variable intellektuelle Fähigkeiten bei einem WKS.47 In einer Übersichtsarbeit wird vorgeschlagen,48 dass die chronische Phase des WKS genauer als «demenzähnliche Verschlechterung» denn als amnestisches Syndrom beschrieben wird. Auch Patienten mit WKS können sich kognitiv erholen.48 Verbesserungen von Allgemeinwissen, visuellem Langzeitgedächtnis und verbaler Flüssigkeit wurde bei abstinenten Patienten mit WKS über zwei Jahre beobachtet. Für eine kognitive Erholung sind eine höhere prämorbide Bildung und weniger Entzüge in der Vergangenheit günstig.49 Marchiafava-Bignami-Syndrom Als Marchiafava-Bignami-Syndrom (MBS) wird eine seltene neuropsychiatrische Erkrankung bezeichnet, deren Ursache und Genese noch nicht abschliessend geklärt sind. Die Erkrankung tritt jedoch vor allem infolge von chronischem Alkoholmissbrauch in Verbindung mit einer Mangelernährung auf. Das MBS ist hauptsächlich gekennzeichnet durch Degeneration und Nekrose zentraler Anteile des Balkens (Corpus callosum). Mithilfe von kranieller MRT mit diffusionsgewichteter Bildgebung können die charakteristischen Corpus-callosum-Läsionen eines MBS nachgewiesen werden.50 Das klinische Bild ist variabel. Es können eine akute, subakute und eine chronische Verlaufsform unterschieden werden. Typischerweise treten Intelligenzverminderung, Wesensveränderungen sowie gelegentlich Sprach- und Bewegungsstörungen oder epileptische Anfälle auf. Die Erkrankung führt im Endstadium, insbesondere der akuten Verlaufsform, häufig zu einer Demenz und später zum Koma bis hin zum Tod. Die Diagnose wird mittels Computertomografie oder Magnetresonanztomografie gesichert. Das MBS trat ursprünglich bei Männern mittleren Alters in der italienischen Chianti-Region auf. Die Assoziation mit dem Konsum von «grobem Rotwein» deutete zunächst darauf hin, dass das MBS durch Alkohol oder möglicherweise kontaminierende Toxine vermittelt wurde. Das Auftreten des MBS bei mangelernährten Patienten mit normalem Alkoholkonsum und die erfolgreiche Behandlung mit intravenösem Thiamin51 legen aber die Schlussfolgerung nahe, dass ähnlich wie bei einem WKS ein Thiaminmangel Ursache dieses Syndroms ist. Therapie der alkoholassoziierten kognitiven Störungen Die Behandlung und Versorgung von Personen mit alkoholassoziierten kognitiven Defiziten und WKS haben eine Reihe von klinischen Implikationen. Eine gründliche Anamnese bzgl. Ernährungs- und Trinkverhalten sollte, wenn möglich mit Bestätigung durch einen Informanten, erhoben werden. Alle Personen, bei denen sich Hinweise auf einen chronischen Alkoholmissbrauch und der Verdacht auf WE ergeben, sollten sofort mit parenteralem Thiamin behandelt werden.52 Die Behandlung mit oralem Thiamin ist unwirksam, weil keine ausreichenden Plasmakonzentrationen erreicht werden. Ausserdem stört Alkohol die Thiaminaufnahme.53 Die European Federation of Neurological Societies empfiehlt, dass bei Verdacht auf WE 200 mg Thiamin dreimal täglich, vorzugsweise intravenös, verabreicht wird. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis keine weitere Verbesserung der Symptome zu beobachten ist.54 Eine Einschätzung des kognitiven Status sollte kontinuierlich durchgeführt werden, um eine Verbesserung, Stabilisierung oder Verschlechterung zu erkennen. Akute Intoxikationen und Entzüge können kognitive Defizite verstärken. Dieses Vorgehen hilft auch bei der Differenzierung von alkoholbedingten kognitiven Störungen und neurodegenerativen Prozessen. Typischerweise zeigen sich bei alkoholbedingten kognitiven Störungen eine Stabilisierung oder Verbesserung der Kognition unter Abstinenz sowie ein kognitives Profil mit Beeinträchtigungen von exekutiven und visuell räumlichen Funktionen sowie Gedächtnisschwierigkeiten bei erhaltener Sprachfunktion. Im neurologischen Befund zeigt sich oft eine Ataxie und in der kraniellen Bildgebung sind eine Atrophie der Mammillarkörper, des Thalamus und Kleinhirns sowie eine Ventrikelerweiterung kenntlich. Protektive Effekte durch mässige Mengen Alkohol? In einer Reihe von epidemiologischen Studien wurde berichtet, dass das Trinken mässiger Mengen Alkohol protektive Effekte hinsichtlich eines kognitiven Abbaus und des Demenzrisikos hat.20–24 Es wird angenommen, dass die Hemmwirkung von Ethanol auf die Thrombozytenaggregation und eine Reduktion von inflammatorischen Markern durch Veränderung des Serumlipidprofils55 sowie die antioxidative Wirkung von Polyphenolen oder Ethanol selbst schützen.56 In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass niedrige Konzentrationen von Alkohol kultivierte kortikale und hippokampale Neuronen vor einer Schädigung der Synapsen durch Amyloid-β und α-Synuclein schützen.57 Neuere Untersuchungen deuten wiederum auf schädliche Assoziationen auch moderaten Trinkens im Vergleich zu Abstinenz hin. Dabei wurde hypothetisiert, dass die berichteten schützenden Wirkungen von mässigem Trinken auf konfundierende Faktoren wie den sozioökonomischen Status und die Intelligenz zurückzuführen sind.58 <h2>Kognition und Benzodiazepine</h2> Der langfristige Einsatz von Benzodiazepinen ist mit einem erhöhten Sturzrisiko, kognitiver Beeinträchtigung, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen verbunden. Dabei wird die Reversibilität von Benzodiazepin- assoziierten kognitiven Beeinträchtigungen kontrovers diskutiert.59–61 Derzeit gibt es keinen standardisierten Ansatz zur Identifizierung und Überwachung von kognitiven Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit einer Benzodiazepin-Therapie; infolgedessen sind die längerfristigen Auswirkungen gerade bei älteren Patienten unbekannt. Vor Kurzem hat die American Geriatrics Society (AGS) eine aktualisierte Liste und Kriterien betreffend möglicherweise unangemessener Medikamente für ältere Erwachsene herausgegeben.62 Gemäss aktueller AGS-Empfehlung sollte die Gabe von Benzodiazepinen bei über 65-Jährigen möglichst vermieden werden. Insbesondere sollten Benzodiazepine bei älteren Menschen mit Demenz, Delir oder kognitiven Beeinträchtigungen aufgrund des erhöhten Risikos für eine Verschlechterung der kognitiven Beeinträchtigung, eines Delirs, für Stürze, Frakturen und Fahrzeugunfälle nicht eingesetzt werden. Die Studienlage ist nicht einheitlich In einer aktuellen Übersichtsarbeit63 wurden 17 Veröffentlichungen hinsichtlich des Risikos der Benzodiazepin-Einnahme bzgl. kognitiver Verschlechterung und Demenzentwicklung analysiert; davon waren 9 prospektive Studien, 8 Fall-Kontroll-Studien, und eine Arbeit war eine Metaanalyse.64–80 Es ist zwar gut bekannt, dass Benzodiazepine zu einer akuten kognitiven Beeinträchtigung und zu Gedächtnisdefiziten führen, die Langzeiteffekte sind aber weniger gut untersucht. Es gibt insgesamt Hinweise auf eine Assoziation zwischen einer längerfristigen Benzodiazepin-Einnahme und kognitiver Dysfunktion bei älteren Menschen, aber gerade ältere Arbeiten sehen keine langfristigen kognitiven Effekte, während neuere Berichte eine Assoziation mit der Alzheimererkrankung nahelegen. Einige Arbeiten weisen auf eine Beschleunigung des kognitiven Abbaus hin,74 während andere Untersuchungen finden, dass die kognitive Verschlechterung vorübergehend ist.75 Fraglich ist auch die Kausalität von Benzodiazepinen hinsichtlich einer kognitiven Verschlechterung. Da Schlaflosigkeit und Angst prodromale Symptome einer Demenzerkrankung sein können, ist es schwierig zu bestimmen, ob eine Assoziation aus der Behandlung der frühen Symptome einer sich entwickelnden Demenz oder durch die Benzodiazepine selbst entsteht.64, 79 Ein Vorschlag hinsichtlich Kausalität ist, dass Benzodiazepine die kognitive Reserve einschränken, die zur Kompensation der Schwächung neuronaler Netzwerke bei beginnenden demenziellen Prozessen benötigt wird.18 Insgesamt sind also die Ergebnisse der Untersuchungen zur Assoziation von Benzodiazepin-Therapie und einer kognitiven Verschlechterung bei älteren Patienten heterogen. Stärkere Zusammenhänge finden sich bei Studien, die länger wirkende Benzodiazepine im Vergleich mit kürzer wirkenden, längere im Vergleich mit kürzerer Anwendungsdauer oder eher frühere als spätere Exposition untersuchten. Fragen zur Kausalität bleiben offen. <h2>Kognition und andere Substanzen</h2> Auch wenn zurzeit der Missbrauch von Alkohol und Benzodiazepinen den weitaus grössten Teil bei den Suchterkrankungen Älterer ausmacht, ist davon auszugehen, dass in Zukunft auch andere Substanzen bei älteren Suchtkranken eine immer bedeutendere Rolle spielen. Deshalb ist es auch hier wichtig, die Langzeitwirkungen auf die Kognition zu beachten. Cannabis Untersuchungen zur Bildgebung des Gehirns von Cannabiskonsumenten haben Veränderungen von Funktion, Durchblutung und Stoffwechsel in präfrontalen und zerebellären Regionen gezeigt.81–84 Funktionelle Studien zeigten auch nach längeren Phasen von Abstinenz ein spezifisches Muster der kortikalen Aktivierung bei Probanden mit einer Vorgeschichte von schwerem Marihuanagebrauch. In gedächtnisrelevanten Hirnregionen zeigten sich bei häufigen Marihuanakonsumenten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen Abnahmen des Blutflusses im präfrontalen Kortex, Zunahmen in gedächtnisrelevanten Regionen des Kleinhirns und eine veränderte Lateralisation im Hippocampus.85 Die grössten Unterschiede bezüglich der Gehirnaktivität traten in Zusammenhang mit dem episodischen Gedächtnis auf. Es besteht ein guter Konsens darüber, dass starker Cannabiskonsum zu neuropsychologischen Defiziten beim Erinnern von Wortlisten86–90 sowie selektiven und geteilten Aufmerksamkeitsaufgaben führt,87, 89 die noch viele Tage nach dem Ende des Konsums andauern können. Pope et al.89 fanden keine Hinweise auf eine Persistenz der Beeinträchtigung nach 28-tägiger Abstinenz, aber berichteten nach einer weiteren Analyse der Daten derselben Studie, dass anhaltende Defizite bei denjenigen, die vor dem 17. Lebensjahr begonnen hatten, Cannabis zu konsumieren, gefunden wurden.91 Bolla et al.92 fanden eine anhaltende dosisabhängige Abnahme in der neuropsychologischen Leistung nach 28 Tagen Abstinenz. Solowij et al.93 zeigten ein Fortbestehen einiger selektiver Aufmerksamkeitsdefizite nach einer mittleren Abstinenz von zwei Jahren. Derzeit gibt es noch keinen Konsens in der Frage, ob eine längere Dauer der Cannabisexposition zu einer Zunahme der kognitiven Defizite führt. Ergebnisse verschiedener Studien fanden, dass mit Cannabis assoziierte kognitive Defizite reversibel sind und in Zusammenhang mit der jüngsten Cannabisexposition stehen.90, 91, 94 Dies kann aber auch die unzureichende Berücksichtigung von starken oder chronischen Cannabiskonsumenten in den Untersuchungen oder aber den Einsatz von unempfindlichen Messinstrumenten widerspiegeln.95–98 Amphetamine und Metamphetamine Bei Konsumenten von Amphetamin und Metamphetamin haben bildgebende Untersuchungen Veränderungen im frontalen, temporalen und subkortikalen Hirnstoffwechsel,99–101 Veränderungen im Hirnstoffwechsel, die auf Schädigungen der Basalganglien und des Frontalhirns hindeuten,102 sowie eine verringerte Dichte von dopaminergen Neuronen im Nucleus caudatus und Putamen gezeigt.103–105 Auch nach Abstinenz zeigten sich Defizite in neuropsychologischen Untersuchungen. So fanden sich Beeinträchtigungen beim Lernen, beim verzögerten Abruf, bei der Verarbeitungsgeschwindigkeit und im Arbeitsgedächtnis.106, 107 Es wurde gezeigt, dass MDMA (3,4-Methylendioxymethamphetamin, Ecstasy)-Konsumenten Schwierigkeiten beim Enkodieren von Informationen in das Langzeitgedächtnis haben; sie zeigen Beeinträchtigungen des verbalen Lernens, sind leichter ablenkbar und weniger effizient bei der Fokussierung der Aufmerksamkeit auf komplexe Aufgaben.108 Die Mehrheit der MDMA-Studien weist darauf hin, dass der Grad der Beeinträchtigung mit der Dauer und Schwere des Konsums zunimmt und dass die Defizite andauern. Die Unfähigkeit, Verhalten schnell und flexibel anzupassen, kann Auswirkungen auf das tägliche Leben haben. Kokain und Heroin Chronische Kokainkonsumenten zeigen Störungen der Aufmerksamkeit, beim Lernen, im Gedächtnis, bei der Reaktionszeit und der kognitiven Flexibilität. Kurz nach Beendigung des Konsums zeigen Patienten eine Beeinträchtigung bei der räumlichen Erinnerung und der kognitiven Flexibilität.109 Roselli und Ardila110 berichteten über signifikante Korrelationen zwischen der Chronizität des Kokainkonsums und moderaten Leistungseinbussen bei Führungskräften. Die gegenwärtigen Erkenntnisse stützen aber nicht die Ansicht, dass chronischer Kokainkonsum mit stärkeren kognitiven Beeinträchtigungen verbunden ist.111 Heroinabhängigkeit hat eine negative Wirkung auf die Impulskontrolle.112 Bei Opioid- und Amphetaminkonsumenten zeigten Ornstein et al.113 Veränderungen bei exekutiven Funktionen. Auch wurden Schwierigkeiten bei der Impulskontrolle nach 5 Jahren Heroinkonsum gefunden, andere kognitive Fähigkeiten schienen aber nicht betroffen zu sein.114 Bei multiplen Substanzabhängigkeiten zeigte eine Gruppe von Konsumenten von Methamphetamin und Marihuana die grössten neuropsychologischen Beeinträchtigungen.115 Mehrere Studien berichten über MDMA-Konsumenten mit begleitendem Cannabiskonsum. Dabei war die wichtigste Erkenntnis, dass Cannabiskonsumenten, ob mit oder ohne MDMA-Gebrauch, deutliche Gedächtnisstörungen zeigten.116 Die Ergebnisse legen nahe, dass Cannabiskonsum bei Studien über kognitive Beeinträchtigungen bei MDMA-Konsum eine wichtige Störgrösse sein kann. Der gleichzeitige Konsum von Kokain und Alkohol kann einen additiven negativen Effekt auf das Gehirn im Vergleich zum Gebrauch von nur einer dieser beiden Substanzen haben.117 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 De la Monte SM, Kril JJ: Acta Neuropathol 2014; 127(1): 71–90 2 Bates ME et al.: Exp Clin Psychopharmacol 2002; 10: 193-212 3 Sullivan EV et al.: Alcohol Clin Exp Res 2003; 27: 301-309 4 Horner MD et al.: Addict Behav 1999; 24: 449-453 5 Scheurich A: Curr Opin Psychiatry 2005; 18: 319-323 6 He X et al.: Neuropsychopharmacol: Off Pub Am Coll Neuropsychopharmacol 2007; 32(10): 2207–16 7 Vetreno RP et al.: Neurobiol Learn Mem 2011; 96(4): 596-608 8 de la Monte SM: Arch Neurol 1988; 45(9): 990-2 9 Harper C: Hum Exp Toxicol 2007; 26(3): 251-7 10 Kapogiannis D et al.: Eur Neuropsychopharmacol: J Eur Coll Neuropsychopharmacol 2012; 22(10): 704-10 11 Pfefferbaum A et al.: Alcohol Clin Exp Res 1996; 20(4): 752-7 12 Konrad A et al.: Alcohol 2012; 47(2): 118-26 13 Pitel AL et al.: Psychiatry Res 2010; 184(1): 49-56 14 Schulte T et al.: J Neurosci: Off J Soc Neurosci 2010; 30(36): 12168-78 15 Gazdzinski S et al.: Brain: J Neurol 2010; 133(4): 1043-53 16 Fortier CB et al.: Alcohol Clin Exp Res 2011; 35(12): 2193-201 17 Pitel AL et al.: Neurology 2012; 78(17): 1330-3 18 Cardenas VA et al.: Biol Psychiatry 2011; 70(6): 561-7 19 Akai J, Akai K: Jpn J Alcohol Stud Drug Depend 1989; 24(2): 80-8 20 Stampfer MJ et al.: N Engl J Med 2005; 352(3): 245-53 21 Peters R et al.: Age Ageing 2008; 37(5): 505-12 22 Anstey KJ et al.: Am J Geriatr Psychiatry 2009; 17(7): 542-55 23 Neafsey EJ, Collins MA: Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7: 465-84 24 Rehm J et al.: Alzheimers Res Ther 2019; 11(1): 1 25 Schwarzinger M et al.: Lancet Public Health 2018; 3(3): e124-e32 26 Ritchie K, Villebrun D: Hand Clin Neurol 2008; 89: 845-850 27 Oslin D et al.: Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13(4): 203-12 28 Chung YA et al.: Int J Neurosci 2009; 119: 2100-11 29 Oslin DW, Cary MS: Am J Geriatr Psychiatry 2003; 11: 441-7 30 Schmidt KS et al.: Dement Geriatr Cogn Disord 2005; 20: 286-91 31 Draper B et al.: Aust N Z J Psychiatry 2011; 45: 985-92 32 Lennane KJ et al.: Aust Drug Alcohol Rev 1988; 7: 89-92 33 Blazer DG: Am J Geriatr Psychiatry 2011; 19: 685-94 34 Saxton J et al.: J Geriatr Psychiatry Neurol 2000, 13: 141-9 35 Munro CA et al.: Arch Clin Neuropsychol 2001; 16: 523-33 36 Charness ME: Alcohol Clin Exp Res 1993; 17(1): 2-11 37 Victor M: Can J Neurol Sci Le J Can des Sci Neurol 1994; 21(2): 88-99 38 Lough ME: Neuropsychol Rev 2012; 22(2): 181-94 39 Todd KG et al.: Addict Biol 1999; 4(3): 261-72 40 Thomson AD et al.: Neuropsychol Rev 2012; 22(2): 81-92 41 Matsui T et al.: Jpn J Alcohol Stud Drug Depend 2012; 47(3): 125-34 42 Jung YC et al.: Neuropsychol Rev 2012; 22(2): 170-80 43 Fama R et al.: J Int Neuropsychol Soc 2004; 10: 427-41 44 Kopelman MD et al.: Alcohol Alcohol 2009; 44: 148-54 45 Van Oort R, Kessels RP: Int J Psychiatry Clin Prac 2009; 13: 78-81 46 Dirksen CL et al.: Neuropsychiatr Dis Treat 2006, 2: 327-39 47 Cutting J: Br J Psychiatry 1978; 132: 240-51 48 Bowden SC: Alcohol-related dementia and Wernicke-Korsakoff syndrome. 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